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攜帶這種基因的人,是阿爾茲海默癥的高風險人群

2021-05-08 01:06:32梅斯醫學
核心提示:統計數據顯示,15%-25%的人口攜帶APOE ε4等位基因,2%-3%為純合子。AD風險和APOE之間的確切機制尚不清楚,盡管有數據表明APOE ε4對線粒體的影響可能介導了這種關聯。

載脂蛋白E(APOE)是散發性阿爾茨海默。ˋD)最強的遺傳風險因素。APOE有三種等位基因:ε2(降低AD風險),ε3(中性AD風險),和ε4(增加AD風險)。攜帶APOE ε4等位基因的人患AD的可能性是原來的三倍到四倍,而純合子患AD的可能性是原來的十倍到十五倍。

統計數據顯示,15%-25%的人口攜帶APOE ε4等位基因,2%-3%為純合子。AD風險和APOE之間的確切機制尚不清楚,盡管有數據表明APOE ε4對線粒體的影響可能介導了這種關聯。

APOE基因的產物是一種脂蛋白,其與脂質結合并在膽固醇代謝中發揮作用。在大腦中,APOE是主要的膽固醇攜帶蛋白,它主要由星形膠質細胞表達,并將膽固醇運送到神經元。壓力條件也會導致神經元和小膠質細胞表達APOE。

最近研究人員探究了APOE ε4基因型對阿爾茨海默。ˋD)患者血小板和淋巴細胞代謝的影響。結果顯示,APOE ε4攜帶者的平均血小板線粒體細胞色素氧化酶Vmax活性較低,淋巴細胞Annexin V(一種細胞凋亡的標志物)明顯較高。

此外,在APOE ε4的淋巴細胞中,介導有絲分裂和能量感應的蛋白質較高,這可能代表了補償性變化,這也再現了在死后AD患者大腦中觀察到的現象。

對脂質合成途徑的分析發現,APOE ε4淋巴細胞的AceCSI、ATP CL和磷酸化的ACC水平更高。在死后的腦組織中也觀察到淋巴細胞的ACC變化。

淋巴細胞RNAseq數據顯示,APOE ε4載體鞘磷脂轉運體3(SPNS3)和整合素α亞單位1(ITGA1)的表達較低。RNAseq途徑分析進一步顯示,APOE ε4等位基因激活了炎癥途徑并調節了生物能量信號。這些發現支持APOE基因型和生物能量途徑之間的關系,并表明APOE ε4攜帶者的血小板和淋巴細胞存在于生物能量的壓力狀態。

用藥和腦部組織病理學都不能解釋這些發現,這些發現定義了一個由APOE ε4決定的分子和系統表型,為AD病因學提供了依據。

原始出處:

Heather M. Wilkins et al. Bioenergetic and inflammatory systemic phenotypes in Alzheimer’s disease APOE ε4‐carriers. Aging Cell (2021).

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